پس از رویدادهای سیاسی دوم خرداد 1376 و روی کار آمدن دولت اصلاحات، انجمن‌های اسلامی دانشجویان وابسته به دفتر تحکیم وحدت در دانشگاه‌ها، با تغییر رویکردی آشکار نسبت به گذشته فضای جدیدی را وارد گفتمان دانشجویی کشور کردند.
از آنجایی که تفکر حاکم بر جریان دفتر تحکیم وحدت دچار چنین خطای تحلیلی و در نتیجه آن تفکر، دچار رفتاری متناقض با آرمان‌های دفتر تحکیم وحدت شده بود و وابستگی به جریان‌های سیاسی و فکری معاند نظام باعث شد بعضی از انجمن‌های اسلامی دانشجویان عضو دفتر تحکیم وحدت- همچون انجمن‌های اسلامی دانشجویان علوم پزشکی و شهید چمران اهواز، علوم پزشکی و بوعلی سینا همدان به همراه تعدادی از انجمن‌های اسلامی دانشجویانی که از ابتدای تأسیس عضو دفتر تحکیم وحدت نبودند (همچون انجمن‌های اسلامی دانشجویان دانشگاه شاهد تهران، دانشگاه تربیت معلم تهران، دانشگاه سمنان، دانشگاه علوم پزشکی بابل، دانشگاه علوم پزشکی ایلام، دانشکده علوم پزشکی سبزوار) با تشکیل یک جمع 18 نفره از انجمن‌های اسلامی سراسر کشور، در 13 آبان سال 1378 در قالب «اتحادیه انجمن‌های اسلامی دانشجویان مستقل دانشگاه‌های سراسر کشور» اعلام موجودیت کنند.
این سومین انشعابی بود که در دفتر تحکیم وحدت به وقوع پیوست، با این تفاوت که این بار دیگر این دانشجویان مسلمان نبودند که به صورت فردی از تشکیلات انجمن‌های اسلامی دانشجویان جدا می‌شدند، بلکه انجمن‌های اسلامی به صورت تشکیلاتی از دفتر تحکیم وحدت خارج می‌شدند و اولین انشقاق تشکیلاتی را در تاریخ دفتر تحکیم وحدت ثبت کردند.
این انجمن‌ها معتقد بودند که انتقاد به جریان‌ها و مسئولان یکی از ضروریات و وظایف جنبش دانشجویی می‌باشد، اما این به معنای نفی حاکمیت نظام دینی نیست بلکه در جهت رسیدن به چنین نظامی قابل تعریف می‌باشد.
هرچند که این انشعاب به مذاق برخی از سیاست گذاران وقت وزارت علوم خوش نیامد، اما انجمن‌های اسلامی دانشجویان تشکیل دهنده این اتحادیه، خیلی سریع توانستند براساس حرکت در جهت آرمان‌ها و اصالت‌های جنبش دانشجویی مسلمان و بهره مندی از منطق معقول گفتمان انتقادی در دیگر دانشگاه‌ها برای خود جا بازکنند و در پنجمین نشست سالانه، مقام معظم رهبری پیامی را خطاب به نشست این تشکل دانشجویی صادر فرمودند که نشان از حفظ پویایی
و در عین حال حرکت در مسیر صحیح این تشکل دانشجویی داشت.
ایشان در این پیام فرمودند:
«جناب آقای قمی، به این جوانان عزیز سلام مرا ابلاغ فرمایید. از خداوند متعال سپاسگزارم که این شور و همت مؤمنانه را برای زنده نگه داشتن شعارهای اساسی این دوره از حیات نظام اسلامی به جوانان نخبه ما ارزانی داشته است. چه فاصله ژرفی است میان این دل‌های روشن و نیت‌های پاک، که اصلاح و اکمال نظام اسلامی را هدف خود ساخته‌اند با غفلت زدگان روشنفکرنمایی که در خدمت به نظام سلطه خشن و مسلح استکباری، مردم و نظام مردمی خویش را آماج تهمت و نیرنگ و جفای خود قرار می‌دهند».
اتحادیه انجمن‌های اسلامی دانشجویان مستقل، تا پایان فعالیت دولت اصلاحات تعداد دفاتر دانشگاهی خود را به حدود 30 انجمن اسلامی دانشجویان
و انجمن اسلامی دانشجویان مستقل (این اتحادیه در دانشگاه‌هایی که جریان
دفتر تحکیم وحدت صاحب دفتر بوده است با اضافه کردن پسوند «مستقل»
مجوز فعالیت می‌گرفتند.) افزایش داد، تا بتواند زمینه‌های تشکیل بزرگ‌ترین
اتحادیه انجمن‌های اسلامی را پس از دوران از هم پاشیدگی دفتر تحکیم وحدت ایجاد کند.