اندام‌واره‌ها چگونگی تأثیر ویروس کرونا بر بدن را آشکار می‌کنند

پژوهشگران مشغول پرورش اعضای مینیاتوری در آزمایشگاه هستند تا بفهمند چگونه ویروس کرونای جدید بدن را به‌ویرانی می‌کشد. مطالعات انجام‌شده روی این اندام‌واره‌ها (ارگانوئیدها) نشان‌دهنده‌ی تطبیق‌پذیری ویروس در حمله به ارگان‌های مختلف ازجمله ریه‌، کبد، کلیه و روده است. همچنین، پژوهشگران در حال آزمایش داروها در این بافت‌های کوچک هستند تا ببینند چنین درمان‌هایی ممکن است کاندیدایی برای درمان انسان باشد یا خیر.

پزشکان براساس بیماران بستری‌شده و کالبدشکافی می‌دانند SARS-CoV-2 می‌تواند اثرهای ویران‌کننده‌ای روی ارگان‌های مختلف بدن داشته باشد؛ اما هنوز مشخص نیست بخشی از این آسیب را مستقیما ویروس ایجاد می‌کند یا ناشی‌ از عوارض ثانویه‌ی عفونت است.

_{اندام‌واره‌های ساخته‌شده از سلول‌های مجرایی کبد انسان که با ویروس SARS-CoV-2 (قرمز) آلوده شده است.}

چندین گروه از پژوهشگران در حال استفاده از مطالعات ارگانوئیدی هستند تا نشان دهند ویروس به کجای بدن سفر و کدام سلول‌ها را عفونی می‌کند و چه آسیبی می‌زند. توماس افرث، متخصص زیست‌شناسی سلولی از دانشگاه یوهانس گوتنبرگ می‌گوید: «زیبایی ارگانوئیدها این است که آن‌ها شبیه مورفولوژی واقعی بافت‌ها هستند.»

ویروس‌شناسان معمولا ویروس‌ها را با استفاده از خطوط سلولی یا سلول‌های حیوانی کشت‌شده در ظروف آزمایشگاهی مطالعه می‌کنند. البته پژوهشگران می‌گویند این‌ مدل‌ها عفونت SARS-CoV-2 را به‌خوبی مدل‌سازی نمی‌کنند؛ زیرا آنچه در بدن رخ می‌دهد، شبیه‌سازی نمی‌کنند. نوریا مونتسرات، زیست‌شناس متخصص درزمینه‌ی سلول‌های بنیادی از مؤسسه‌ی مهندسی زیستی کاتالونیا در بارسلونا، می‌گوید ارگانوئیدها بهتر نشان می‌دهند SARS-CoV-2 با بافت انسان چه کاری انجام می‌دهد. مونتسرات معتقد است آن‌ها می‌توانند به شیوه‌ای پرورش داده شوند که شامل چندین نوع سلول باشند و در چندین هفته، به‌شکل ارگان اصلی درمی‌آیند. همچنین، آن‌ها از مدل‌های حیوانی ارزان‌ترند و نگرانی‌های اخلاقی مرتبط ‌با آن مدل‌ها را به‌همراه ندارند.

بارت هاگمنز، ویروس‌شناس مرکز پزشکی دانشگاه اراسموس هلند، می‌گوید مطالعات SARS-CoV-2 در ارگانوئیدها محدودیت‌هایی دارد؛ زیرا آن‌ها تعامل میان اعضای مختلف بدن را منعکس نمی‌کنند؛ بنابراین، یافته‌های حاصل باید در مدل‌های حیوانی و مطالعات بالینی تأیید شود. یکی از بینش‌های اصلی حاصل‌ از مطالعه‌ی ارگانوئیدها این است که SARS-CoV-2 با سلول‌های سیستم تنفسی از مجاری هوایی فوقاتی گرفته تا ریه‌ها چه کاری انجام می‌دهد. کازوئو تاکایاما، زیست‌شناس متخصص درزمینه‌ی سلول‌های بنیادی از دانشگاه کیوتو در ژاپن، به‌همراه همکارانش ارگانوئیدهای برونشیال را با چهار نوع مختلف سلول ایجاد کردند که از سلول‌های لایه‌ی برونشیال خارجی یا بافت پوششی ساخته شدند.

وقتی پژوهشگران ارگانوئیدها را با SARS-CoV-2 آلوده کردند، دریافتند ویروس عمدتا سلول‌های بنیادی را هدف قرار می‌دهد که سلول‌های موجود در بافت پوششی (سلول‌های پایه‌ای) را بازسازی می‌کند؛ اما به‌آسانی به سلول‌های محافظ و ترشحی به‌نام سلول‌های کلاب وارد نمی‌شود. این تیم که کار خود را روی سرور bioRxiv ارسال کرده است، اکنون قصد دارد این موضوع را بررسی کند که آیا ویروس می‌تواند از سلول‌های پایه‌ای به دیگر سلول‌ها سرایت کند.

ویروس SARS-CoV-2 می‌تواند از مجاری هوایی فوقانی وارد ریه‌ها و موجب نارسایی تنفسی شود که عارضه‌ی شدیدی از کووید ۱۹ است. شووی‌بینگ چن، زیست‌شناس سلول‌های بنیادی در پزشکی وایل‌کرنل در نیویورک، با استفاده از ریه‌های کوچک در ظرف آزمایشگاه نشان داده است که برخی از سلول‌ها پس از عفونی‌شدن می‌میرند و اینکه ویروس تولید پروتئین‌هایی به‌نام کموکین‌ها و سیتوکین‌ها را تحریک می‌کند که می‌توانند موجب آغاز پاسخ ایمنی گسترده‌ای شوند.

بسیاری از افراد مبتلا به موارد شدید کووید ۱۹ نوعی واکنش ایمنی به‌نام طوفان سیتوکین را تجربه می‌کنند که می‌تواند کشنده باشد. چن نتایج خود را روی سرور bioRxiv ارسال کرده است. وی می‌گوید اینکه چرا سلول‌های ریه در بیماران می‌میرند، همچنان یک معما است: آیا این اتفاق به‌‌علت آسیب ناشی‌ از ویروس یا تخریب خودالقا شده یا براثر بلعیده‌شدن به‌وسیله‌ی سلول‌های ایمنی است. روش چن برای ایجاد ارگانوئیدها از روش تاکایاما متفاوت بود. وی می‌گوید: «می‌دانیم این سلول‌ها می‌میرند؛ اما نمی‌دانیم چگونه.»

چن به‌جای ایجاد ارگانوئیدها با استفاده از سلول‌های بالغ، از سلول‌های بنیادی پرتوان استفاده کرد که می‌توانند به هر نوع سلولی در بدن تبدیل شوند. او اکنون در حال پرورش ارگانوئیدهای ریه با سلول‌های ایمنی است و اعتقاد دارد ارگانوئیدهایی که به این شیوه پرورش داده می‌شوند، می‌توانند شامل انواع بیشتری از سلول‌ها باشند؛ اما نتیجه‌ی نهایی بلوغ کمتری دارد؛ بنابراین، ممکن است نمایانگر بافت بالغ نباشد.

_{ارگانوئیدهای روده‌ای انسان که به ویروس SARS-CoV-2 (سفید) آلوده شده‌اند.}

ویروس SARS-CoV-2 از ریه‌ها می‌تواند به اندام‌های دیگر سرایت کند؛ اما پژوهشگران مطمئن نبودند ویروس دقیقا چگونه جا‌به‌جا می‌شود تا اینکه مونتسرات و همکارانش در ماه مه مطالعه‌ای در مجله‌ی Cell منتشر کردند. در آزمایش‌های انجام‌شده روی ارگانوئیدهایی که از سلول‌های بنیادی پرتوان ساخته شده بود، آن‌ها نشان دادند SARS-CoV-2 می‌تواند اندوتلیوم (سلول‌های پوشاننده‌ی عروق خونی) را عفونی کند و سپس به ذرات ویروسی اجازه می‌دهد تا به خون نشت کنند و در سرتاسر بدن به‌گردش درآیند.

جوزف پنینگر، مهندس ژنتیک دانشگاه بریتیش کلمبیا در کانادا و یکی از نویسندگان مطالعه‌ی مذکور، می‌گوید گزارش‌های آسیب‌شناسی از عروق خونی آسیب‌دیده در افراد مبتلا به کووید ۱۹ نیز از این فرضیه حمایت می‌کند. به‌گفته‌ی پنینگر و مونتسرات، مطالعات انجام‌شده در ارگانوئیدها نشان می‌دهد که ویروس وقتی وارد خون می‌شود، می‌تواند به‌طور‌مستقیم چندین ارگان ازجمله کلیه را عفونی کند. اگرچه ویروس ارگانوئیدهای کلیوی را عفونی کرد و برخی سلول‌ها مُردند، پژوهشگران مطمئن نیستند این اتفاق علت مستقیم اختلال عملکرد کلیه است که در برخی بیماران مشاهده شده است.

مطالعه‌ای دیگر در ارگانوئیدهای کبدی نشان داد ویروس می‌تواند سلول‌های کلانژیوسیت مؤثر بر تولید صفرا را عفونی کند و از بین ببرد. بینگ ژائو، متخصص زیست‌شناسی سلولی در دانشگاه فودان در شانگهای چین، نتایج خود را در مجله‌ی Protein & Cell منتشر کرده است. او می‌گوید بسیاری از پژوهشگران فکر می‌کنند آسیب کبدی مشاهده‌شده در افراد مبتلا به کووید ۱۹ براثر پاسخ افراطی سیستم ایمنی یا عوارض جانبی دارو رخ می‌دهد. ژائو می‌گوید پژوهش او نشان می‌دهد ویروس می‌تواند به‌طور‌مستقیم به بافت کبدی حمله کند و موحب آسیب کبد شود.

براساس مطالعه‌ای که در مجله‌ی Science منتشر شد و در آن از ارگانوئیدهای روده استفاده شده بود، ویروس می‌تواند در نوعی از سلول‌های پوشش روده‌ی بزرگ و کوچک به‌نام اﻧﺘﺮوﺳﻴﺖ تکثیر پیدا کند. هاگمنز ارگانوئیدهای روده را توسعه داده است. او اعتقاد دارد اگرچه چنین یافته‌هایی به دانشمندان کمک می‌کند، استفاده از ارگانوئیدها برای مطالعه‌ی تعاملات میان ویروس و میزبان هنوز در مراحل اولیه‌ی خود است. هاگمنز می‌گوید: «هنوز خیلی زود است که بگوییم آن‌ها چقدر با شرایط واقعی انطباق دارند.»

پژوهشگران می‌گویند برای درک بهتر در این مورد که چگونه ویروس با سیستم ایمنی تعامل برقرار می‌کند تا موجب آسیب شود، به سیستم‌های ارگانوئید پیچیده‌تری نیاز است. پنینگر می‌گوید: «اکنون تقریبا اطمینان داریم که ویروس عامل کووید ۱۹ می‌تواند بافت خارج از ریه را آلوده کند و نقش درخور‌توجهی در بیماری ایفا کند.» او معتقد است احتمالا پیامدهای شدیدتری مانند آسیب کلیوی و قلبی ناشی ‌از ترکیب عفونت ویروسی و پاسخ ایمنی بیش‌ازحد است.

بستری برای آزمایش داروها

دانشمندان مشغول مطالعه‌ی این موضوع هستند که ارگانوئیدها می‌توانند برای مدل‌سازی نحوه‌ی واکنش داروها در بدن استفاده شوند یا خیر. پژوهشگران امیدوارند بتوانند از ارگانوئیدها برای آزمایش درمان‌های بالقوه برای کووید ۱۹ استفاده کنند که برخی از آن‌ها بدون آزمایش‌شدن روی سلول‌ها و مدل‌های حیوانی با عجله وارد کارآزمایی‌های بالینی شده‌اند. چن می‌گوید به‌‌دلیل حساسیت زمانی، بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی براساس دانش گذشته از ویروس‌های کرونای دیگر طراحی و بدون ارزیابی دقیق در سیستم‌های مدل راه‌اندازی شد که درنتیجه‌ی این امر بسیاری از آن‌ها شکست خورده‌اند.

چن تقریبا ۱۲۰۰ داروی تأییدشده‌ی سازمان غذا و دارو برای بیماری‌های دیگر را غربالگری کرد و دریافت داروی ایماتینیب که برای درمان سرطان به‌کار می‌رود، ویروس SARS-CoV-2 را در ارگانوئیدهای ریه سرکوب می‌کند. از آن زمان، چندین کارآزمایی بالینی انسانی درباره‌ی این دارو به‌عنوان درمانی برای کووید ۱۹ آغاز شده است. گروه‌های پژوهشی دیگری نیز در حال آزمایش داروهای موجود علیه ویروس کرونا در ارگانوئیدها هستند که برخی از آن‌ها به موفقیت‌هایی دست یافته‌اند. هاگمنز می‌گوید: «فقط در پایان این فرایند متوجه خواهیم شد که ارزش پیش‌بینی این سیستم‌ها برای آزمایش اثربخشی دارو چیست. این روندی طولانی‌مدت است.»